Главоболието най-често е изява на редица функционални или органични заболявания на нервната система. Нерядко обаче може да се наблюдава и при вътрешни заболявания. Обикновено главоболието е начална изява на редица остри инфекции – грип, пневмония, катари на горните дихателни пътища. В тези случаи главоболието предхожда повишаването на температурата. Главоболието при острите инфекции обикновено е локализирано в челото или слепоочията и има остър характер и често е съпроводено от гадене и повръщане. Някои остри и хронични отравяния с алкохол, тютюн, олово, въглероден двуокис, лекарства, могат също да протекат с упорито главоболие. Често главоболието е първия симптом при бъбречна недостатъчност, захарна болест, подагра. В тези случаи то е тъпо, стягащо, но може да бъде и пристъпно – както при мигрена (локализирано в половината глава и съпроводено с повръщане и зрителни смущения).

Заслужава внимание тъпото, тягостно главоболие при хроничен запек, което изчезва след регулиране изхожданията по голяма нужда. С главоболия от мигренозен тип могат да протекат и жлъчнокаменната болест и дискенезиите на жлъчните пътища – т.нар. жлъчна мигрена. Нерядко първата изява на повишено кръвно налягане е главоболието, локализирано в тилната област на главата. В много случаи то е повече като натиск и стягане и е съпроводено с чувството на замайване в главата. В много случаи главоболието на хипертониците се засилва нощем. Атеросклеротичното главоболие е с тъп характер, обхваща главно темето и се засилва в легнало положение (особено при ниска възглавница).

При сърдечни заболявания, вследствие нарушеното кръвоснабдяване на мозъка често има тъпо, досадно главоболие, което също се засилва в легнало положение. Някои болести на кръвта (например анемия) също могат да се изявят с упорито, трудно поддаващо се на лечение главоболие. С главоболие с различна интензивност могат да протекат и някои физиологични състояния на организма – менструация, бременност. Поради многообразието на причините, обуславящи главоболието, всеки болен с упорито главоболие трябва да бъде щателно изследван – урина, кръв, зрение, синуси, сърдечно-съдова система, неколкократно измерване на кръвното налягане и ако причините за главоболието не се изяснят, да се насочи към невролог.